肝豆状核变性

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肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration,HLD)又称威尔逊氏病或威尔森氏症,常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病。 由Wilson首先报道和描述,是一种遗传性铜代谢障碍所致的症状角膜色素环K-F环。发病率在十万?#31181;?#19968;至十万?#31181;?#22235;。

目录

历史

威尔森氏症是以一名英国医生山姆·亚历山大·金尼尔·威尔森医生(1878-1937)命名的,威尔森医生于1912年第一个将此症完整的描述出来。1948年J.N. Cuming医生发?#33267;?#36825;些威尔森氏症与铜的累积之间的关系。1956年Dr. John Walshe成功发?#33267;?#31532;一个?#34892;?#27835;疗威氏症的方法,他使用螯合物?#21697;?#23558;铜自患者体内排出。威氏症与缺陷基因的遗传之间的关系则是在八十年代和九十年代由许多研究团队所发现的。

引起原因

本病铜代谢障碍的具体表现有:血清总铜量和铜蓝蛋白减少而疏松结合部分的铜量增多,肝脏排泄铜到胆汁的量减少,尿铜排泄量增加,许多器官和组织中有过量的铜沉积尤以肝、脑、角膜、肾等处为明显。过度沉积的铜可损害这些器官的组织结构和功能而致病。  

机制

铜作为辅基参与多种重要生物酶的合成。正常人从肠道吸收入血的铜大部分先与?#26894;?#30333;疏松结合,然后进入肝细胞。在肝细胞中,铜经P型铜转运ATP酶转运到Golgi体,再与α2球蛋白牢固结合成铜蓝蛋白,然后分泌到血液中。循环中的铜90%-95%结合在铜蓝蛋白上。70%的铜蓝蛋?#29366;?#22312;于血浆中,其余部分存在组织中。多余的铜主要以铜蓝蛋白的形式从胆汁排出体外。此病患者由于P型铜转运ATP酶缺陷,造成肝细胞不能将铜转运到Golgi体合成铜蓝蛋白,过量铜在肝细胞聚集造成肝细胞坏死,其所含的铜进入血液,然后沉积在脑、肾、角膜等肝外组织而致病。  

症状

本病大多在10-25岁间出现症状,男稍多于女,同胞中常有同病患者。?#35805;?#30149;起?#33322;ィ?a href="/%E4%B8%B4%E5%BA%8A%E8%A1%A8%E7%8E%B0" title="临床表现">临床表现多种多样,主要症状为:

一、神经系统症状:常以?#32925;?#30340;震颤、轻微的言语不清或动作缓慢为其首发症状,?#38498;?#36880;渐加重并相?#22363;?#29616;新的症状。典型者以锥体外系症状为主,表现为四肢肌张力强直性增高,运动缓慢,面具样?#24120;?#35821;言?#32479;?#21547;糊,流涎咀嚼吞咽常有困难。不自主动作以震颤最多见,常在活动时明显,严重者除肢体外头部及躯干均可波及、此外?#37096;?#26377;扭转痉挛、舞蹈样动作和手足徐动症等。精神症状以情感不稳和智能障碍较多见,严重者面无表情,口常张开、智力衰退。少数可有腱反射?#33322;?#21644;锥体束征,有的可出现癫痫样发作。

二、肝脏症状:儿童期患者常以肝病为首发症状,成人患者可追索到“肝炎”病史。肝脏?#29366;螅式?#30828;而有触痛,肝脏损害逐渐加重可出现肝?#19981;?#30151;状,脾脏?#29366;螅?#33086;功?#33322;?a href="/%E8%85%B9%E6%B0%B4" title="腹水">腹水,食道静脉曲张破裂肝昏迷等。

三、角膜色素环?#33322;?#33180;边缘可见宽约2-3mm左右的棕黄或绿褐色色素环,用?#20005;?#28783;检查可见?#32925;?#30340;色素颗粒沉积,为本病重要体征,?#35805;?#20110;7岁后可见。

四、肾脏损害:因肾小管尤其是近端肾小管上皮细胞受损,可出现蛋白尿、糖尿、氨基酸尿尿酸尿肾性佝偻病等。

五、溶血。可与其它症状同时存在或单独发生,由于铜向血液内?#22836;?#36807;多损伤红细胞而发生溶血。  

检查

1.血铜检查。血清铜总量降低。

2.尿液检查。尿铜排出量增高。青霉胺负荷试验有助于诊断,尤适于症状前期及早期病人的检出。

3.肝功能异常贫血,白血球及血小板减少

4.颅脑CT检查,双侧豆状核区可见异常低密度影,尾状核头部、小脑齿状核部位及脑干内?#37096;?#26377;密度减低区,大脑皮层和小脑可示萎缩性改变。

5.脑电图异常

6.组织微量铜测定。

一、血清铜蓝蛋白

可用酶法或免疫化学法检查,正常值1.3-2.6μmol/L(20~40mg/dL)。在仅有肝脏损伤表现的患者中,85%低于1.3μmol/L,但铜蓝蛋白降低本身不是Wilson病的一诊?#29616;?#26631;。杂合子血清铜蓝蛋白水平低下,25%患慢性活动性肝炎者血清铜蓝蛋?#26894;?#19979;,15%Wilson病伴严重慢性活动性肝病者血清铜蓝蛋白正常。

二、非铜蓝蛋白血清铜

正常人与?#26894;?#30333;和氨基酸结合的铜为15-20μg/L,未经治疗的Wilson病患者血清该类铜含量可达500μg/L,但其他肝、胆病变?#37096;?#21319;高,因而诊断价值不大。

三、尿铜

正常人<40μg/24h,Ⅰ期后或有临床表现的Wilson病可达100μg/24h以上;Ⅱ期患者?#21152;性?#33267;>1000μg/24h者。但是,其他肝?#19981;?#24930;性活动性肝炎、胆汁淤积包括原发性?#19981;?#24615;胆管炎、肝外胆管阻塞、胆管闭锁肝内胆汁淤积或其他胆道疾病均可致肝铜增高,因而肝铜增高本身对Wilson病诊断价值不大。

五、放射性核素铜渗入试验

在诊断困难的情况下,如Wilson病铜蓝蛋白正常,杂合子有基因缺陷,其他疾病伴随因而有K-F环,肝、尿铜都增加,而又不充许肝穿刺活检?#20445;?#21487;用此试验。口服“Cu 2mg,于1、2、4、24、48h,测血清核素活力,正常人口服后1-2h出现高数,?#38498;笙陆擔?#38543;后用64Cu参与铜蓝蛋白合成而?#22836;?#33267;血液,在48h内缓慢上升,Wilson病?#20445;?#36215;始1~2h出现高峰,但?#38470;?#21518;,64Cu很少或根本不能参与铜蓝蛋白合成,因而血清放射活性不再?#30001;! ?

如何治疗

本病可以治疗,但无法根治

目前大多数医院最常用的治?#21697;?#27861;有以?#24405;?#31181;:

一、低铜高蛋白饮食。避免食用含铜量高的食物如甲壳类、坚果类、豆类、巧克力、猕猴桃、库尔?#38556;?#26792;、动物肝脏、血液等。禁用龟板鳖甲、珍珠、牡蛎僵蚕地龙等高铜药物。

二、使用药剂驱铜:

(一)D-青霉胺。应长期服用,每日30mg/kg,分4次于饭前半小时口服。

(二)三乙基四胺。对青霉胺有不良?#20174;?#26102;可?#22982;?#26412;药,长期应用可致铁缺乏

(三)二巯基丙醇

(四)硫酸锌毒性?#31995;停?#21487;长期服用。餐前半小时服200mg,3/d,与D青霉胺合用?#20445;?#20004;者至少相距2h服用,以防锌离子在肠道内被D青霉胺络合。

(五)葡萄糖酸锌280mg-560mg,3/d,饭后服用。

(六)中成药肝豆片服用。

(七)静脉用药二巯丙磺钠依地酸钙钠等。

三、对症治疗:

(一)保肝治疗。多种维生素,能量合剂等。

(二)针对锥体外系症状,可选用安坦东茛菪碱

(三)如有溶血发作?#20445;?#21487;用肾上腺皮?#22987;?#32032;或血浆替换肝移植,虽不能彻?#23383;?#30103;此病。因为本病不是肝脏本身出问题,而是染色体,是一种基因病。

但是肝功能严重丧失或肝?#19981;?#20005;重可以考虑肝移植延长其生命。

除?#22235;?#21069;还在研究中的基因?#21697;ǎ?#27809;有可以彻?#23383;?#30103;此病的?#21697;ā?

况?#19968;?#32773;如果进行了肝移植,就无法进行驱铜?#21697;?#20102;。因此有些早中期患者进行肝移植,生命往往要比其他早中期非手术治疗的短,并且要服用大量的排异药。

因此,除非肝功能丧失衰竭,严重?#19981;?#19981;推崇肝移植!

此病需要早期诊断早期治疗,人工促使铜从患者身体中排泄出来。如果?#26412;?#27809;有排泄出去,铜则会在患者体中沉蓄,对周围器官产生化学?#20174;Γ?#20351;器官的器质性改变。这时再进行铜排泄人工协助治疗手?#25105;?#20165;能使器官不继续病变,但以前铜沉积所导致的质变损伤已无法救补,患者会留下终生的症状,仅能靠?#20013;?#30340;治疗与服药维持正常动作。用来促使患者体内铜排泄的药物主要有青霉胺、二巯基丙?#32908;?a href="/%E4%BA%8C%E5%B7%AF%E5%9F%BA%E4%B8%81%E4%BA%8C%E9%85%B8%E9%92%A0" title="二巯基丁二酸钠">二巯基丁二酸钠等化学药物。其中最为确实的治疗手段则是长期口服青霉胺片,成人每日用量应当保持在0.6至1。5克范围内,儿童每日服用量保持在0.3至0.8克内。除此之外,还需要注意患者的饮?#24120;?#23613;量避免含铜量高的食物(?#37096;?#26524;、贝类、蕈类、豆类食品及动物的血或肝部)。最近几年的研究发现,肝豆状核变性是由于位于第十三对染色体上一个称为 ATP7B 的基因产生突变所引起的。这个基因的产物被认为是一种与传送铜有关的铜中毒而死亡。自肝脏大量?#32479;?#30340;铜则借由血液循环至身体其他的器官,大量的铜便堆积在各个器官内。目前治疗的药物其作用就是在加速铜从体内排除,但若能避免食用含铜食物,例如豆类、有壳海鲜、巧克力、核果、糙?#26894;?#22806;加维他命B6补充?#31890;部?#24110;助减缓病情。目前的?#21697;?#23601;是使用螯合物?#21697;?英语:Chelation Therapy)将铜自患者体内排出。摄取锌可以帮助减少小肠对铜的吸收。虽然已经有治?#21697;?#27861;,但是只有0.4%的患者对治疗产生?#34892;Х从Α?

肝脏移?#37096;?#20197;说是最?#34892;?#30340;根治方法,因为绝大部分的基因缺陷所导致的蛋?#23383;?#32570;乏都是在肝脏内发生,所以移植肝脏通常可以治愈威氏症。威氏症患者需要接受长期的治疗,若不接受任何治疗的话死亡率可以高达99.96%。

预防常识:

本病属遗传性疾病,致病因数造成体内铜代谢异常。病变主要侵犯大脑基底节及肝脏。本病是目前遗传性疾病中治疗效果最好的,但治疗不及时或未经治疗往往死于肝?#19981;?a href="/%E8%82%9D%E5%8A%9F%E8%83%BD%E8%A1%B0%E7%AB%AD" title="肝功能衰竭">肝功能衰竭。由于本病的临床表现多种多样,容易误诊,尤其对以肝脏病变或精神症状为首发的易误诊为肝炎或精神病,对早期神经症状不典型者,易误诊为神经衰弱。故对儿童或青年人出现上述神经、精神症状或原因不明的肝?#19981;?#24212;想到本病及早进行检查。对有?#26131;?#21490;而无症状的儿童应争取查角膜K-F环、血清铜,铜氧化酶。病人应避免食用坚果类等含铜食物,避免用铜制食具。  

并发症

肝豆状核变性患者免疫功能部分低下,部分患者有假性延髓麻痹的症状如吞咽困难、饮水?#30331;?#31561;,特别是长期?#28304;?#30340;病人更容易患坠积性肺炎尿路感染褥疮。有锥体外系症状的患者,行走困难?#26894;?#20498;而出现骨折。肝豆状核变性患者在肝?#19981;?#22833;代偿期有门静脉高压合并食管胃低静脉曲张者,易出现急性上消化道出血甚至发生出血性休克;少数肝脏的解毒能力?#38470;擔?#26131;出现肝性脑病肝肾综合征等;亦?#35874;?#32773;由于脑部损害而合并癫痫发作上述种种并发症往往加重病情,严重影响了治疗效果,使患者住院时间延长如不及时、准确的处理,部分患者预后较无并发症的患者差。  

诊断检查

主要是血清铜蓝蛋白降低,血清中非铜蓝蛋白的铜增多,尿铜排出量增加,肝含铜量增加。

1. ?#26131;?#36951;传史:?#25913;?#26159;近亲婚配、同胞有HLD患者或死于原因不明的肝病者。

2. 缓慢进行性震颤、肌僵直、构语障碍等锥体外系症状、体征或/及肝症状。

3. 肉眼或?#20005;?#28783;证实有K-F环。

4. 血清铜蓝蛋白<200mg/L或铜氧化酶<0.2OD。

5. 尿铜>1.6μmol/24h。

6. 肝铜>250μg/g(干重)。

判断:

① 凡完全具备上述1--3项或2及4项者,可确诊为临床显性型。

② 仅具有上述3--5项或3--4项者属无症状型HLD。

③ 仅有1、2项或1、3项者,应怀疑HLD。

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